CAR-T疗法到底是如何治愈癌症的？

昨天，诺华（Novartis）的免疫细胞疗法（CAR-T）药物Kymriah被FDA批准上市，用于治疗患有B细胞前体急性淋巴性白血病的患者。这是全世界首个获批的CAR-T疗法。

对于该疾病患者来说，这真是一个天大的利好消息，之前针对癌症的化疗、放疗以及靶向药物等治疗方法，其目标大都是延长患者的生存时间，提高患者的生活质量，CAR-T是真正有可能治愈癌症的疗法。

近两年，CAR-T疗法可以说是大名鼎鼎、新闻不断。CAR-T全称是chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，翻译成中文就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。既然是疗法，也就说明它是一种治疗方法，而不是一种药，和传统的药物不同，Kymriah是一种个性化的疗法，是将患者的免疫T细胞进行修饰，加上一个能够识别肿瘤细胞并且杀死肿瘤细胞的肿瘤抗原受体，体外扩增后回输到患者体内，利用免疫系统来攻击癌症细胞从而达到完全消灭癌症细胞的目的。

最早采用CAR-T疗法的一个小女孩艾米莉·怀特黑德（Emily Whitehead），现在已经生存了4年多，体内依然没有发现任何癌细胞。艾米莉在5岁时换上了急性淋巴白血病，现有的药物对艾米莉的病都没有效果，医生也认为艾米莉已经没有办法挽救了，无奈之下，艾米莉的父母带她参加了CAR-T临床试验，治疗后，艾米莉体内的癌细胞奇迹般的消失了。当初同时参与试验的30位患者中27位患者的癌细胞在治疗后消失了，20位患者半年后复查体内依然没有癌细胞。

看到这里，急脾气的人是不是要兴奋地喊出我们终于攻克癌症了？不要高兴地太早，并没有那么简单。

首先，CAR-T疗法在部分白血病和淋巴癌中有很好的治疗效果，但是针对实体瘤地治疗还有很远的距离。

第二，CAR-T疗法还存在一个重大地缺陷，那就是细胞因子风暴。细胞因子风暴会造成患者超高烧不退，需要临床上的严密监视。

第三，那就是CAR-T疗法很贵，一次性治疗费用为47.5万美元，换算成人民币约313万元，一般的家庭还是很难承担。

最后，那就是虽然Kymriah被FDA批准上市，也只意味着能够在美国用到这个疗法，中国药监局要求所有的新药都要在中国重新进行临床试验后才可以上市，所以在中国上市会有几年的滞后。

但是，这依旧是个值得大家欢欣鼓舞的消息，也是癌症治疗的一个重大转折点，人类攻克癌症还有很长的路要走，但是，只要我们一直在前进，总要达到目标的那一天。

《张江科技评论》生物医药专辑曾对癌症免疫疗法有深度解析：《免疫治疗有望成为肿瘤“终结者”》

 文|李宗海,上海交通大学医学院附属仁济医院教授，博士生导师，上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室研究组组长。

免疫治疗契合了肿瘤发生的本质，因此很可能就是肿瘤的终极治疗手段。

自从2013年癌症免疫治疗被《科学》(Science)杂志评为年度十大科学突破之首后，癌症免疫治疗就受到了极大的关注。癌症是一种严重危害人类健康的疾病，2015年仅我国新发病例就达到429万，全球每年有数千万人死于癌症。

科学家经过数十年的研究，投入了大量的人力、物力、财力来研发小分子靶向药物、单克隆抗体药物等。遗憾的是，许多癌症仍然没有非常有效的治疗方法。例如肝细胞癌，亚太地区的临床试验发现，目前唯一的靶向药物索拉菲尼仅能延长肝细胞癌患者2～3个月的生存期；又如胶质母细胞瘤，目前唯一有效的化疗药物替莫唑胺只能将生存期延长2个月左右。很多药物在临床前动物药效学模型上表现出非常好的疗效，但应用到临床中，疗效却非常有限，而且往往伴有严重的不良反应。

近年来，随着基因组学、蛋白质组学等各种组学的进展，人们对肿瘤有了更深的认识。2014年，《科学》（Science）杂志报道，正常人表皮细胞中存在许多癌症相关的基因突变，但并没有引发肿瘤，表明仅仅基因突变并不能产生肿瘤。越来越多的证据表明，免疫系统是肿瘤发生、发展的主因，而肿瘤还会诱使免疫细胞成为它们的帮凶，促进肿瘤的发展。肿瘤的发生并不是免疫系统的系统性故障，而是局部出现紊乱。我认为，肿瘤就是自体细胞演化，并与免疫系统互作、勾结、妥协的局部组织。因此，对付肿瘤还得从免疫系统入手，设法拨乱反正，让免疫系统回到正轨。

事实上，30年前人们就已经对肿瘤与免疫系统的关系有了初步的认识，尽管还没有现在这么深刻。早在1985年，美国国家癌症研究院的斯蒂芬·罗森堡（Steven Roscenberg)博士就开始尝试用LAK细胞进行黑色素瘤的治疗，并取得了良好的疗效；随后的1987年和1989年，日本和以色列科学家分别开始了嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）的研究。

让人兴奋的是，经过不懈的努力，单克隆抗体赫赛汀于1998年成功被批准用于乳腺癌的治疗，开启了免疫治疗在肿瘤应用中的新纪元。迄今为止，已经有10余种单克隆抗体药物用于临床肿瘤治疗，给许多患者带来了希望。但是，大多数抗体药物的临床疗效只能延长患者2～3个月的生存期。为了进一步提高疗效，科学家们开始对单克隆抗体进行改造，逐步发展出了双功能抗体（Bifunctional Antibody）、抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugate，ADC）等新型药物。双功能抗体“Blinatumomab”（可同时识别肿瘤细胞和T淋巴细胞）对急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）完全缓解率高达69%。最让人振奋的是抗CD30的抗体药物偶联物“艾迪赛特注射液”（Adcetris Brentuximab Vedotin），该药对复发难治的何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma）的完全缓解率高达34%。这些药物，尤其是“Blinatumomab”表明利用T细胞作为效应细胞是攻克肿瘤的重要思路。

尽管有些患者可以通过直接针对肿瘤靶基因的小分子药物获益，比如伊马替尼对慢性粒细胞白血病（CML）疗效非常显著，针对EGFR胞内区突变的小分子药物疗效也十分显著，这主要是因为这些肿瘤依赖于单一的基因突变。对于大多数肿瘤来说，基因突变谱往往非常广泛，肿瘤细胞生存并不单独依赖于某种通路，当一种通路被阻断，就会启动另一通路，从而导致耐药性。因此，在直接靶向杀伤肿瘤细胞的同时，也有一些科学家试图通过改造免疫系统达到清除肿瘤的目的。

其中，首个获得成功的是针对免疫检查点CTLA4的抗体药物。免疫检查点抑制剂能够让T细胞恢复对肿瘤细胞的识别，重新启动杀伤程序。随着PD-1抗体在多种临床肿瘤中的惊人疗效，免疫检查点抑制剂得到了蓬勃发展。肿瘤免疫治疗从肿瘤本质入手，通过系统地调动机体各种免疫细胞，比如各种T细胞克隆（不同克隆可以针对不同的肿瘤抗原表位）来达到识别并清除肿瘤细胞的目的，这也是免疫检查点抑制剂的疗效维持时间更长久的原因。但是，免疫检查点抑制剂不是万能的，它必须依赖于能识别肿瘤抗原的免疫效应细胞，如果机体没有，或者肿瘤抗原提呈（如MHC-I）下调，就很难发挥作用。此外，免疫检查点抑制剂系统性地作用于全身免疫系统，这往往会引发一些自身免疫性疾病，包括肝炎、肠炎、肺炎等。如果联合几种免疫检查点抑制剂（如CTLA-4和PD-1抗体联合）进行治疗，这种毒副作用有可能进一步加剧。其实，肿瘤患者并不是免疫系统出现系统性的破坏，而是局部产生问题，因此，如何让免疫检查点抑制剂在局部发挥作用消灭肿瘤值得进一步的研究。

CTLA4和PD-1/PD-L1抗体的一个显著特点是，一旦有效，疗效可以持续很长时间。尽管如此，在治疗后3年内，还是有约25%的患者由于癌基因JAK1/JAK2、β2M等突变，对PD-1抗体产生耐受并引起肿瘤复发。

另外一个必须重点提到的是CAR-T细胞免疫治疗。CAR-T细胞免疫治疗研究始于19世纪80年代末期。靶向CD19的CAR-T疗法在急性淋巴细胞白血病（ALL）中达到90%左右的完全缓解率。由于CAR-T疗法与免疫检查点抑制剂在临床上的效果，2013年，肿瘤免疫治疗被《科学》（Science）杂志评为年度突破技术。尽管CAR-T细胞免疫治疗非常复杂，它却能够把各种现代基因工程技术有效地整合起来，达到局部发挥作用的目的。CAR-T免疫治疗的另一优势在于它可以不依赖于MHC-I抗原提呈，所以可望抵御肿瘤细胞内MHC-I的下调。但是，CAR-T细胞免疫治疗也有它自身的问题，由于异体细胞往往会产生排斥反应，所以只能采用自体T细胞改造、回输，这样导致成本大大增加，质量监控也更加困难。因此，如何制备通用型CAR-T细胞对于其产业化非常有意义。不过，当前最大的问题还是要解决CAR-T细胞免疫治疗在实体瘤治疗中的疗效。如果能达到其在急性淋巴细胞白血病的疗效，我想就算制备工艺复杂一点，患者也是会愿意尝试的。

CAR-T细胞免疫治疗与Blinatumomab（同时识别CD19和CD3）等需要T细胞参与的双功能抗体（Bispecific T cell engager，BiTE）有异曲同工之妙，其本质都是利用抗体或者靶分子去识别肿瘤细胞，然后利用T细胞去清除肿瘤。但是,CAR-T免疫治疗解决了BiTE半衰期只有1小时左右的问题，而且CAR-T细胞可在体内扩增，在白血病治疗中，往往只需要一针CAR-T就可以把肿瘤完全清除。此外，CAR-T细胞可以装载不同的刺激/共刺激信号及IL12、PD-1等其他抗体。正是因为CAR-T的强大功能，一些Blinatumomab治疗失败的白血病患者，还能通过靶向CD19(B-lymphocyte antigen CD19)的CAR-T细胞免疫治疗进行有效治疗。此外，T细胞受体（TCR）修饰的T细胞在实体瘤中也取得了一定的疗效。

相对于目前的肿瘤靶向药物（小分子和单克隆抗体），细胞免疫治疗药物的优势在于它可以利用基因工程手段携带各种不同的蛋白分子，来行使各种功能，例如来局部发挥抗肿瘤的目的，从而减少毒副作用。

目前治疗大多数肿瘤还没有非常有效的药物，亟需开发新型的治疗手段。肿瘤免疫治疗契合了肿瘤发生的本质，因此很可能就是肿瘤的终极治疗手段。需要指出的是，由于肿瘤本身的复杂性，很难依靠一种免疫治疗治愈大多数肿瘤患者。将来，肿瘤的治疗很可能是多种治疗手段的组合，这就好比HIV（人类免疫缺陷病毒）的鸡尾酒疗法。但是，相对于HIV这种异源物质，肿瘤作为自体来源的物质，更加难以区分。因此，大多数药物会产生较强的不良反应。尽管如此，相信未来5～10年内，利用对肿瘤及免疫系统的认识，进一步改造、优化现有免疫检查点、细胞免疫治疗等肿瘤免疫治疗药物，通过更多的临床研究，将有可能给更多的肿瘤患者带来帮助，大大延长患者的生存时间及提高生活质量。

就我国的产业化布局来说，在免疫检查点抑制剂方面，我国制药企业的机会不大。国际上几个大制药公司几乎都已经在多年前就布局了各个免疫检查点抑制剂药物，并且目前已经有多个药物上市了，我们很难在国际上竞争。例如PD-1抗体抑制剂，默沙东已经获得CFDA批准同时做I期和III期临床试验，而国内的药企由于发展较晚，只能I～III期逐步做，但是，布局国内市场还有一定竞争力。相对于免疫检查点抑制剂，肿瘤细胞免疫治疗的发展空间更大，和发达国家的差距也没有那么大，更有机会在国际上崭露头角。笔者启动了全球首个肝细胞癌的CAR-T临床研究。但是，相对于免疫检查点抑制剂，肿瘤细胞免疫治疗的监管更加复杂，更加需要监管部门、行业上下游等的共同努力，才能做得更快更好！

         ——文章选自《张江科技评论》

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