【盘点】新冠肺炎疫情席卷下的2020年，生物研究涌现出哪些亮点？

雨佳张江评论

Science/Cell/Nature：

揭秘新冠病毒感染人体的“门户”

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新冠肺炎（COVID-19）对全球公共卫生构成了严重威胁，开发特定的抗COVID-19治疗剂和预防剂已成必然。已有研究证实，SARS-CoV-2感染人体需要依靠其表面刺突蛋白（Spike）与人体细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE2）的结合。揭示Spike的结构以及它与ACE2之间的相互作用对了解SARS-CoV-2感染机制及针对性的制剂研发工作有着重大意义。

2020年2月，美国得克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队利用冷冻电镜技术分析了SARS-CoV-2中的Spike近原子结构。同时，该研究揭示SARS-CoV-2中的Spike结合人体ACE2的亲和力要远高于SARS-CoV，这也为解释为何新冠病毒的传染性强于SARS病毒提供了科学依据。

2020年2月，西湖大学周强研究团队利用冷冻电镜技术首次成功解析了ACE2的全长结构。获取ACE2的全长蛋白对了解SARS-CoV-2感染前后ACE2结构和功能的变化有着重要的参考意义。同时，该研究对寻找阻断SARS-CoV-2进入细胞的抑制剂有着重要的理论和指导意义。

2020年3月，清华大学王新泉及张林琦研究团队利用X射线衍射技术解析了spike受体结合区（receptor-binding domain，RBD）与ACE2复合物的晶体结构，准确解析出RBD和ACE2的相互作用位点，为研发治疗性抗体药物及疫苗提供了理论基础。

Science Advances/Cell Research:

合力开发针对新冠病毒的膜融合抑制剂

2019年4月，复旦大学基础医学院、上海市公共卫生临床中心姜世勃/陆路研究团队与上海科技大学研究团队合作研发了能够抑制人冠状病毒（HCoV）感染的具有广谱性的多肽类融合抑制剂EK1——针对HcoV中Spike的七肽重复域1（HR1）。EK1能有效抑制5个HCoV（包括SARS-CoV和MERS-CoV）和3个SARS相关的冠状病毒（SARSr-CoV）的感染。此外，研究人员介绍，EK1也能有效对抗SARS-CoV-2中的Spike介导的膜融合和假病毒感染，且具有剂量依赖效应。

2020年3月，陆路/姜世勃研究团队与中国科学院武汉病毒所石正丽、中国科学院生物物理所孙飞和朱赟研究团队合力发现EK1C4是对抗SARS-CoV-2 中的Spike介导的膜融合、假病毒感染的最有效膜融合抑制剂，半抑制浓度（IC50）分别为1.3nM、15.8nM，比此前开发的冠状病毒融合抑制剂EK1分别高241倍和149倍。此外，EK1C4还可以有效抑制SARS-CoV-2的复制，提示EK1C4有望用于预防和治疗SARS-CoV-2的感染。

Science Advances：

调控自噬的新机制

细胞周期检查点激酶CHK2是一种关键的DNA损伤应答蛋白（DDR）。DNA损伤时，CHK2开始响应并被激活，参与细胞周期停滞。CHK2已被证实参与DNA损伤激活细胞自噬的调控，但CHK2在调控细胞自噬方面的具体机制还未清楚。

2020年1月，同济大学附属东方医院袁健研究团队发表了关于DNA损伤激活的自噬调控的新研究。该研究揭示了CHK2-FOXK（包括FOXK1和FOXK2）信号轴在调控DNA损伤介导的自噬中起着重要作用。从机制上讲，DNA受到破坏后，CHK2磷酸化FOXK并形成14-3-3γ结合位点，进而将FOXK蛋白质捕获在细胞质中。由于FOXK可以作为细胞自噬蛋白质ATG的转录抑制剂，因此，通过DNA损伤介导的FOXK的胞质捕获可诱导自噬。此外，该研究还揭示，FOXK磷酸化位点的突变会诱导细胞自噬增强，导致化疗耐受，但与顺铂和氯喹共同联用时，化疗耐受可被消除。总之，该研究阐明了DNA损伤通过CHK2-FOXK介导的转录调控通路上调细胞自噬基因，进而引发细胞自噬。

Science：

神经元树突中新发现的电学属性

2020年1月，德国柏林洪堡大学生物研究所、查尔特医科大学的研究团队分离了人体大脑皮层2层和3层（L2/3）锥体神经元的树突，用细胞体－树突膜片钳电生理技术和双光子成像技术直接探索人脑组织切片中L2/3树突的活跃属性。该研究揭示了之前未发现的L2/3神经元独有的电学属性——可独特性地放大人脑的计算能力。在这些神经元中，研究人员还发现了一类钙介导的树突状动作电位（dCaAPs）。dCaAPs的波形是定型的，很容易与双相动作电位（bAPs）的波形区分开。当输入强度高于最优强度时，虽然dCaAPs被激活，但是应对更强的刺激的时候，其振幅会相应减弱。这些dCaAPs使人类单个新皮质锥体神经元的树突能够对线性输入信号进行分类，解决之前被认为需要多层神经网络才能完成的计算难题。总之，该项研究为了解人类大脑皮层“网络行为”的生理电路及人脑高效的计算性能提供了新的思路和指导意义。

Science：

AAVs治疗的安全性再次引起风波

腺相关病毒（AAVs）是一种常见的人细小病毒，它的安全性及靶向导入基因的能力使其在基因疗法上突显优势，尤其对罕见病的治疗。目前，已经有2款用于治疗罕见遗传病的AAVs基因治疗药物获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。全球有超过120项AAVs基因治疗临床试验正在开展，主要针对罕见病或者常规药物无法治疗的疾病，如血友病、遗传性视网膜营养不良疾病、神经退行性疾病。

2020年1月，美国费城儿童医院的丹尼丝·萨巴蒂诺（Denise Sabatino）研究团队对10年前经AAVs治疗的9只大型的、成年的患有A型血友病的狗进行精确检测时发现，AAVs携带的治疗性基因片段（凝血因子VIII）不仅整合到了肝脏细胞基因组的许多地方，还整合到了染色体上控制生长的基因附近，有进一步诱发癌变的可能性。该研究一经发出，学术界对AAVs治疗的安全性再次开始议论。部分科学家认为，即便AAVs在宿主基因组内出现了整合，但有时这种整合也会使得疗效更好、更持久。关于AAVs载体的这种整合是否会造成癌变风险还需要进一步加深了解。

Nature Naotechnology：

脂质纳米颗粒包裹的维生素递送疗法

2020年1月，美国俄亥俄州立大学放射肿瘤系的研究团队发表了基于维生素-脂质纳米颗粒的细胞疗法治疗脓毒症的报道。该项研究显示，该细胞疗法有效地减少了脓毒症小鼠血液及其他器官中的耐药细菌数量，改善并提高了脓毒症小鼠的存活率。

研究人员开发了以维生素作为主要成分的脂质纳米颗粒，并将其制成一种新的抗菌药物；从健康小鼠的骨髓中分离了单核细胞，并将其培养成巨噬细胞；携带治疗mRNA的脂质纳米颗粒进入巨噬细胞后，可以在细胞内翻译成抗菌肽、酶敏感肽、溶酶体信号蛋白三段嵌合蛋白。溶酶体信号蛋白指引嵌合蛋白进入溶酶体，在溶酶体酶的作用下切断酶敏感肽，释放抗菌肽；吞噬体包裹细菌，并与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，协同具有天然抗菌活性的巨噬细胞清除多种耐药细菌。

总之，该项研究为耐多药细菌感染引起的脓毒症治疗提供了另一种策略，为耐药菌感染以及脓毒症患者提供帮助，并为开发用于治疗传染病的脂质纳米颗粒细胞疗法开辟新的思路。

JCIinsight：

CRISPR/Cas9编辑的CAR-T

具有更强更持久的抗肿瘤能力

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）治疗是过继细胞免疫治疗（adoptive cell transfer，ACT）中应用前景较好的治疗方法之一。然而，目前靶向CD19的CAR-T在治疗血液系统恶性肿瘤时疗效显著。其中，已有2款产品于2017年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。令人遗憾的是，靶向其他抗原的CAR-T对实体瘤治疗效果却不是很理想。

2020年2月，中国科学院动物研究所王皓毅研究团队通过基因编辑技术CRISPR/Cas9敲除CAR-T表面的TGF-β受体II（TGFBR2）基因，并在多种实体瘤小鼠模型中证实TGFBR2敲除的CAR-T对肿瘤的清除能力较强。该研究显示，无论是局部给药还是全身给药，在细胞系衍生的异种移植和患者衍生的异种移植实体瘤模型中，TGFBR2编辑的CAR-T细胞均具有更好的体内肿瘤清除效果。同时，研究人员对TGFBR2敲除的CAR-T的抗肿瘤机制进行了解析：利用CRISPR / Cas9技术敲除CAR-T细胞中的内源性TGFBR2可以减少诱导的调节性T细胞（Treg）转化并防止CAR-T细胞的耗竭。研究人员介绍，敲除内源性TGFBR2可以大大改善在TGF-β丰富的肿瘤环境下的CAR-T细胞的功能，并为提高CAR-T细胞治疗实体瘤提供了新策略。

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