“鸡尾酒疗法之父”何大一团队：抗体效应功能体内定量
一般抗体由可变区Fab和与恒定区Fc两部分组成。Fab段为抗原结合片段（fragment of antigen binding，Fab），相当于抗体分子的两个臂，由一个完整的轻链和重链的VH和CH1结构域组成。Fc段为可结晶段（fragment crystallizable，Fc）相当于Ig的CH2和CH3结构域，是Ig与效应分子或者细胞相互作用的部位。对于抗病毒中和抗体（如本文研究的抗HIV-1中和抗体）来说，其Fab可以结合抗原，介导中和病毒的活性，而其Fc可与各种效应细胞表面的Fc受体结合，介导诸如抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等效应功能。但是，关于中和活性与效应功能对于抗体总体功能孰轻孰重，二者相对贡献各占几成，目前尚无定论。
早在20世纪90年代，何大一团队就成功构建了HIV病毒体内复制的完整动力学图景，通过数学模型绘制了在抗病毒药物治疗下病毒复制的动力学曲线。对于抗体，其功能除了抗病毒药物所能实现的阻断病毒感染新的细胞（de novo infection）外，同时其Fc介导的效应功能还具附加的清除病毒或已被感染细胞的作用。在该研究中，我们利用开发的抗HIV-1双特异性中和抗体117/1400，构建了其Fc功能缺失的突变（L234F、L235E、P331S、N297A），在HIV-1感染的人源化老鼠以及SHIV感染的恒河猴模型上比较了不同抗体治疗下动物体内病毒动力学。结果显示，缺失Fc功能的抗体（仅有中和活性），其病毒动力学与抗病毒药物治疗相同；在具有完整Fc功能的抗体（具有中和活性和效应功能）治疗下，病毒载量下降的发生时间更早、其速度更快。通过数学模型比较二者动力学，我们可以精确地计算出对于某个特定的中和性抗体的抗病毒活力，其中和活性和效应功能各自所占的比例。该研究还将此推广到别的抗体（N6-LS）以及不同的HIV病毒。
值得注意的是，在同期的PNAS背靠背发表了由美国国立卫生研究院（NIH）Richard A. Koup领导的题为“Fc-mediated effector function contributes to the in vivo antiviral effect of an HIV neutralizing antibody”的文章，研究结论与我们团队非常相似。
该项目由美国艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心创始人何大一领导。何大一教授于20世纪90年代发明了“鸡尾酒疗法”治疗艾滋病，现为哥伦比亚大学Clyde and Helen Wu医学讲席教授。何大一也是中国工程院外籍院士、美国医学院院士、美国科学院院士、美国艺术与科学院院士。由何大一教授参与创立的中裕新药创制、药明生物协助生产的Trogarzo（ibalizumab-uiyk），由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市治疗艾滋病的首个长效单抗产品，用于多重耐药性成人感染者。何大一团队开发的通过Trogarzo与广谱中和抗体10E8组合双特异性抗体10E8.4/iMab抗病毒能力更强，抗病毒株谱更广，体内实验显示可显著降低HIV感染小鼠的病毒载量；现正在进行临床研究。