文 / 毛化 弗若斯特沙利文公司合伙人兼董事总经理

核酸药物发展可以追溯到20世纪50年代，过去几十年，整个领域历经风雨，发展步步艰辛。2006年诺贝尔生理学或医学奖花落小干扰核酸（small interfering RNA，siRNA），2018年全球首款siRNA药物获批上市，2020年年底首款信使RNA（messenger RNA，mRNA）疫苗获批上市，过去两年为新冠疫情防控提供了最重要的武器，让世人看到核酸药物的巨大潜力。

核酸药物是一种在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，作用于蛋白质合成上游，主要可分为小核酸药物和mRNA两大类。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等优点，目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。

● 技术进步带来2016年后核酸药物获批热潮

近年来，随着相关研究和技术的进步，核酸药物迎来快速的发展，全球上市的核酸药物数量逐年递增，尤其是2020年，获批数量达到了5款。截至目前，已有22款核酸药物获批上市（见表1），其中有16款小核酸药物，包括10款反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体，以及6款mRNA疫苗。遗传疾病是目前获批最多的适应证类别，已上市核酸药物中12款针对遗传疾病、6款针对传染性疾病、2款针对眼科疾病、1款针对心血管疾病、1款针对代谢性疾病。

表1 全球已上市的核酸药物

● 全球小核酸药物临床研发火热，中国有望迎来快速发展

弗若斯特沙利文公司分析指出，全球小核酸药物进入临床管线的共有近195个，其中约有11%进入了Ⅲ期临床，大多数集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床。在药物类型上，ASO和siRNA是当前临床研发数量最多的小核酸药物。在适应证分布上，肿瘤和遗传病是临床管线中占比最多的，其中遗传病大多为一些罕见病，如遗传性血管性水肿、亨廷顿病、先天性厚甲症等。

目前，我国有20款小核酸药物研发进入临床研究阶段，但这些在研药物多数来自国外企业。虽然国内的小核酸药物行业仍然处于发展初期阶段，但由于国内患者群体基数较大、市场发展空间大，未来随着我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破性创新阶段，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。

● 全球mRNA药物临床研发目前主要在疫苗领域，中国适应证拓展空间较大

目前正在开发的mRNA药物按用途和药物类型主要可分为三大类：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物。弗若斯特沙利文公司分析显示，全球mRNA药物进入临床管线的共有132个（见表2），研发主要集中在疫苗领域。除mRNA新冠疫苗紧急上市外，其他大多处于早期阶段。mRNA的应用范围极广，目前mRNA主要应用于3个大方向：免疫疗法、蛋白质替代疗法以及再生医学疗法。其中，免疫疗法中的肿瘤免疫治疗和感染性疫苗的应用是最多也是最成熟的，在研的mRNA管线主要针对传染病、肿瘤疾病及罕见病等遗传病。

表2 中国mRNA 药物临床在研管线

新冠疫情暴发后，我国上市制药企业掀起过与mRNA公司合作开发疫苗的热潮。在新冠疫苗方面，目前国内临床管线处于Ⅱ期、Ⅲ期的均有；其他适应证领域大多处于早期临床阶段。目前，国内mRNA研究领域在新冠疫苗、肿瘤药物等领域均有分布，但相对于全球而言，国内mRNA药物未来适应证拓展空间较大。

● 小核酸药物市场规模自2016年以来持续攀升，未来将持续增长

2016年两款ASO药物的上市，打破了多年核酸药物市场的沉寂。小核酸药物全球市场规模已从2016年的0.1亿美元增长至2021年的32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。未来，临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应证药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。

● 新冠疫情带动mRNA药物销售，疫情之后发展依然可期

2020年是mRNA突破性的一年，由辉瑞（Pfizer）和BioNTech、莫德纳（Moderna）公司分别研发的两款mRNA新冠疫苗获紧急使用授权。2021年，两款mRNA新冠疫苗全球销售收入高达587亿美元，均远超其他新冠疫苗的销售额。

预计未来15年，预防性疫苗将主要占据mRNA产品市场。从短期而言，预防性疫苗市场主要源于新冠产品；从中长期而言，凭借mRNA疫苗在靶点数量、疗效、安全性和生产工艺的优势，预防性疫苗市场会拓展到更多感染性疾病的预防中，如流感病毒疫苗、流感呼吸道合胞病毒疫苗、疟疾疫苗等领域。除预防性疫苗外，免疫疗法治疗肿瘤也是目前mRNA技术的研究热点。在肿瘤治疗领域，存在大量的患者及未满足的临床需求，未来肿瘤治疗性疫苗的市场规模也会持续攀升。

● 核心技术突破推动小核酸药物发展

小核酸药物由于不稳定且分子结构较大、带有负电荷，容易被核酸酶降解，且较难穿透细胞膜，曾在2009至2013年因安全问题和递送系统问题陷入低谷期。

小核酸药物研发过程中的不同问题需要相应的技术加以解决。按照小核酸药物研发流程的顺序，核心技术分为RNA设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术。最关键的核心技术是小核酸药物递送技术。随着关键的递送系统的技术突破，小核酸药物产业迎来蓬勃的发展。

● 关键技术革新促进mRNA药物发展

mRNA药物靶点丰富，不受靶点蛋白成药性、胞内/外限制。mRNA序列设计简便，利用患者自身细胞产生分子，绕过化学合成中的挑战，且自身诱导产生的分子药效更强。mRNA生产平台具有较强的延展性和可复制性，易于规模化生产。然而，mRNA技术仍需解决的痛点在于其本身的免疫原性、体内表达蛋白质的效率以及最终的规模化生产。因此，关键研发技术的革新，如序列设计、脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）递送系统合成设计以及生产工艺的优化，可以促进mRNA药物的发展。

● 递送系统等关键技术的创新推动行业发展

递送系统技术是保证核酸药物的有效性和安全性的关键，其在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和减少不良反应等方面起到重要作用。在进入临床阶段的管线中，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共轭连接递送系统凭借其针对肝部优异的靶向性能，在小核酸药物中占据主导地位，LNP则是mRNA药物中最常见的递送系统。

脂质纳米颗粒对大多数细胞几乎没有毒性，但在某些情况下仍然会对肝脏产生不良反应，未来递送系统有待进一步优化。递送技术的创新突破有助于促进核酸药物给药途径的发展。持续研究和开发的核酸药物递送平台，包括偶联递送系统、siRNA/化学药物偶联物的不同组合、肽配体肿瘤靶向、纳米颗粒载体系统的高度优化组合以及通过呼吸道给药进行疾病治疗等，将推动递送技术和多种给药途径，包括皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等的共同发展。

在对抗疾病的历史进程中，传统药物将蛋白质作为药物靶点。然而，人体内许多“致病蛋白质”为不可成药靶点，许多疾病缺乏有效的治疗手段。为了解决这一问题，人们沿着中心法则，利用核酸分子的翻译或调控功能，开发了核酸药物，以解决“不可成药”靶点带来的未被满足的临床需求。近年来，多款重磅核酸药物相继问世，在治疗代谢性疾病和预防传染性疾病方面展现出前所未有的应用价值。新冠疫情使核酸药物获得了大众的广泛关注，并带来了核酸药物的迅速发展，逐渐成为生物医药投资的重点以及医药企业研发的热点。

近年来，小核酸药物因特异性强、设计简便、研发周期短、靶点丰富、转化基础丰厚等优点，成为当前生物医药领域研究的重点。小核酸药物已有多款药物实现商业化发展，未来小核酸药物市场依然具有良好的前景。值得注意的是，凭借小核酸独特的作用机制，其在众多适应证中拥有更大的开发潜力和临床价值。临床在研管线中不乏针对癌症、糖尿病、乙肝等大病种的临床试验，这将极大地弥补商业化重磅品种乏力的现状，支持小核酸药物市场未来的发展。

目前，mRNA技术在预防性疫苗应用上较为突出，其开发速度快，应对突发性流行病学危机优势明显，同时产能爬坡速度极快，批次产量可以达到亿剂。与传统疫苗相比，mRNA疫苗具有优异的免疫激活能力，通过内源性表达抗原蛋白，可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。数亿剂mRNA新冠疫苗的接种，验证了mRNA技术的安全性和效力。mRNA技术优势明显，将成为新型疫苗开发的重要选择，也有望拓展到肿瘤治疗、再生医学等更广阔的治疗领域。近年来，随着mRNA体外合成与递送技术的不断成熟，mRNA药物的稳定性和翻译效率大幅提高，mRNA技术得以快速发展。同时，在大量生物技术公司涌现、资本市场投融资热潮等因素推动下，未来mRNA药物市场将迎来高速发展。