远古时期，人类从生活经验中认识到某些动植物具有疗伤治病的作用并开始应用。20世纪50年代，考古学家在伊拉克北部库尔德斯坦地区的沙尼达尔洞穴中发现，早在7.5万年前，尼安德特人就已开始使用蜀葵、西洋蓍草、矢车菊、豚草和麻黄等药用植物。

随着人类用药知识的积累和文明的出现，人类开始有目的地寻找防治疾病的药物和方法，“伏羲氏尝味百药而制九针”“神农尝百草”“伊尹制汤液”等传说都反映了中华民族对药物认知的积累与探索。最早的汉字“药”出自数千年前古钟鼎类铜器的铭文中，从字形看即包含了“治病之草”之意。文字的出现，为人类将药物的特征、使用方法等代代相传提供了工具。《诗经》《尚书》《易经》《山海经》等典籍中均有对植物药、动物药和矿物药的记载，有些甚至明确记载了药物的用法、疗效。

我国最早的药物学专著《神农本草经》梳理了汉代以前人类与疾病斗争过程中使用药物的经验，是人类对中医药的第一次系统性总结。《神农本草经》共收载药物365种，不少流传至今，如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。《神农本草经》还概括论述了君臣佐使、七情合和、四气五味等药物配伍和药性理论，对合理处方、安全用药、提高疗效具有重要的指导作用，为中药学理论体系的形成与发展奠定了基础。公元659年，苏敬等人在全国药物普查基础上修撰的《新修本草》，是世界上第一部由国家颁布的药典，比欧洲《纽伦堡药典》早了800年，也由此拉开了修撰官方药典的序幕。随着社会的发展和药品数量的增加，在《新修本草》问世300余年后，宋朝在此基础上组织修撰了《开宝本草》《嘉祐本草》，并进行了雕版印刷，极大地促进了药物的规范使用和广泛传播。明代医药学家李时珍在继承和总结各类药学典籍的基础上，广泛地向药农、民间医生、猎人、渔人等劳动人民取经，汲取了他们所积累的大量关于药物的知识和经验，历时近30年编写了中国药物学史上最伟大的著作《本草纲目》。全书记载了1 892种药物，其中新药374种，收集医方11096个，还涉及植物学、动物学、矿物学、物理学、化学、农学等内容，并首次对药用植物进行了科学分类，为中药学理论和实践的创新发展奠定了基础。

悠久的用药历史和丰富的用药形式，也推动了中国制药技术的发展。古代就有药性决定剂型、从临床用药需求选择适宜剂型的论述。早在商代就有汤剂使用记载，战国时期《五十二病方》记载有丸剂、散剂，并出现以酒、醋、油脂制丸的技术。《周易参同契》《抱朴子》中记载的炼丹术、相关工具设备等的发明与发展，为化学和制药技术的发展奠定了基础。南北朝时期的《雷公炮炙论》全面总结了中药炮制技术和经验，是我国最早的制药专著。在炼丹术和炮炙技术的发展推动下，中国的化学制药在当时具备了世界领先优势。

不仅是中国，古埃及、古希腊、古印度等都有对药物及其治疗方法的文字记载，如古埃及的《埃伯斯伯比书》记述许多用于帮助治疗的咒文和祷文，包括了一些处方和配置方法，涉及鸦片、大麻、肉桂、芦荟、大蒜等700多种药物。古印度的《吠佗经》也记载了治疗疾病的多种草药与矿物的使用方法。这些记载中有些方法和药物至今仍在发挥着其独特的作用。但是，随着寿命的不断延长、生活质量的不断提高，人们对药物提出了更高的要求，仅靠寻找、发现和简单地对天然药物进行组合已经难以满足人们对药物的广泛需求。19世纪，化学、生物学的发展推动了合成药物及制药产业发展浪潮的形成。

在几千年天然药物的使用过程中，人们发现许多植物具有某些特定的功效，如鸡纳树皮可以治疗疟疾、柳树皮可以治疗感冒发烧等，为化学制药的发展奠定了基础。19世纪初，人们对物质的认识发展到了分子和原子层面，推动了化学学科的诞生和发展，改变了人们对药物中真正发挥作用的有效成分的认识，促使科学家开始分离、纯化和分析生物细胞中产生的化合物，为小分子药物时代的来临奠定了科学基础。意大利生理学家费利斯•丰塔纳（Felice Fontana）利用动物对千余种药物进行试验，得出了天然药物可作用于机体的某个部位产生生物学活性的结论。1806年，德国化学家弗里德里希·泽尔蒂纳（Friedrich Sertürner）将未被加工的鸦片浸泡在热水和氨水中分离出了一种晶体，并在动物和自己身上进行了尝试，发现这种晶体和鸦片类似，能够缓解疼痛、引起兴奋，且在抑制疼痛方面的效果是鸦片的6倍以上，但过多的剂量会导致焦虑感、呼吸抑制、恶心、呕吐、咳嗽反射抑制等。他用希腊梦神摩耳甫斯（Morpheus）的名字为这种白色晶体命名，称之为吗啡（morphine）。吗啡的提取开创了天然药物有效成分的先河，成为人类第一个纯化学药物。人们还分离出了吐根碱、奎宁、咖啡因、烟碱、麻黄素和伪麻素等物质。但是，提取药物的稳定性较差，不适于长途运输，且产品在品种上具有较大的局限性，仅限于容易提纯的吗啡、奎宁和士的宁（番木鳖碱）等。这些因素制约了提取药物的工业化大规模生产，而以药店自产自销或者直接向医生销售为主。

在不断的药物分离实践中，纯化技术飞速发展，使得微量物质的分离成为可能，为人工合成药物奠定了基础。合成，让科学家系统地改变化学物质的结构成为可能，大大拓展了药物的化学空间，乙酰苯胺、非那西丁、肾上腺素、阿司匹林、磺胺、巴比妥、普鲁卡因等化学药品如雨后春笋般涌现。同时，人们开始了对药物作用机理的探索，德国科学家鲁道夫•布赫海姆（Rudolf Buchheim）提出药物的作用机制本质上是药物与细胞之间的相互作用，通过科学实验、统计分析等方法深化了人们对药物作用的理解，并建立了第一个药理实验室。药理学的发展也为人们探索药物的作用机理、研制新药等提供了科学支撑。

20世纪初的两场世界大战给人类带来了深重灾难，但特殊的历史时期造就了特殊的发展。战争带来的大量药品需求让制药业进入了发展的黄金时代，一大批药企涌现出来，更高品质、标准化的药品走进了寻常百姓家，将医疗领域带入了新的阶梯，也将人类的健康提升到了新的高度。

我们通常把具有单一明确有效成分、相对分子质量（化学式中各个原子的相对原子质量的总和）在1000以下的称作小分子药物，如化学药物。与化学药物的制备方式不同，生物药物是综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品，其相对分子质量较大，通常被称为大分子药物。

最早的生物药物主要用于传染性疾病的免疫治疗。唐代医学家孙思邈在《千金要方》中记载了“取患疮人疮中汁、黄脓敷之”的治疗方法，为后来预防天花而进行的“人痘”接种提供了思路。清代医学家俞茂鲲在《痘科金镜赋集解》中记载了“闻种痘法起于明朗隆庆年间，宁国府太平县，姓氏失考，得之异人丹家之传，由此蔓延天下。至今种花者，宁国人居多”，被认为是人类历史上最早将“人痘”接种法大规模应用于临床治疗的标志。法国哲学家伏尔泰（Voltaive）曾在《哲学通信》中专门对此表示称赞。1661年，得过天花的康熙皇帝即位，种痘术开始在全国推广，有效防止了天花的蔓延，挽救了无数人的生命。俄罗斯还派人到中国学习种痘术，之后种痘术沿着丝绸之路传到了土耳其、英国、日本、朝鲜，并继续向欧洲、美洲和北非传播。1796年，英国医生爱德华•詹纳（Edward Jenner）在中国“人痘”技术的启发下，从挤奶女工手上取得牛痘接种给一名8岁的男孩，接种后的小男孩患上了牛痘，但几天之后便恢复正常，两个月后又为其接种了天花痘，这名小男孩却完全不被感染，以此证明了牛痘诱导免疫的成功。詹纳将此接种方法正式发表，推广牛痘疫苗，开创了免疫学，为后人研发生物药物预防疾病奠定了基础。

1890年，德国细菌学家埃米尔•冯•贝林（Emil von Behring）和日本细菌学家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）从免疫了白喉的动物身上提取治疗血清，再注入正在感染白喉的动物身上，治愈了受感染的动物，并以此在1901年获得了首次颁发的诺贝尔生理学或医学奖，开启了人类对抗体的探索之门。

人类对激素的探索也为生物制药开辟了新通道。1902年，英国伦敦大学医学院的两位生理学家威廉•贝利斯（William Bayliss）和欧内斯特•斯塔林（Ernest Starling）在动物胃肠里发现了一种能刺激胰液分泌的物质，命名为胰泌素，这是人类第一次发现的多肽物质。肽是一种介于氨基酸和蛋白质之间的有机化合物，它的分子质量比蛋白质小，比氨基酸大，是蛋白质分子中的一个片段。胰泌素的发现开创了多肽在内分泌学中的功能性研究，其影响极为深远。1921年，加拿大生理学家弗雷德里克•班廷（Frederick Banting）与苏格兰生理学家约翰•麦克劳德（John Macleod）首次自狗的胰腺中提取出第一个蛋白质激素——胰岛素，并成功地应用于糖尿病的临床治疗。1923年，全球第一支提取胰岛素上市，班廷以1美元的价格转让了胰岛素的专利，造福了全世界亿万糖尿病患者。

19世纪中后期，科学家开始了对遗传密码的探索。1953年，美国分子生物学家詹姆斯•沃森（James Watson）与英国生物学家弗朗西斯•克里克（Francis Crick）提出了DNA双螺旋结构，这是最早的核酸分子结构精确模型。1957年，克里克提出了分子生物学的中心法则，预测了DNA、RNA以及蛋白质之间的关系，并阐述了“转接子假说”（即后来的tRNA），分子生物学开始登上历史舞台，人类开始在分子水平上对生命现象、生命本质、生命活动及其规律进行探索。1975年，德国生物学家乔治斯•克勒（Georges Köhler）与英国生物化学家塞萨尔•米尔斯坦（César Milstein）发明了杂交瘤技术，将骨髓瘤细胞和B细胞进行杂交、纯化，筛选出具有抗原特异性的抗体株，成功解决了多克隆抗体不纯的问题，为治疗性单克隆抗体药物的研制与使用奠定了基础，他们也获得了1984年诺贝尔生理学或医学奖。单克隆抗体药物主要利用免疫细胞与癌细胞产生的融合细胞既具有癌细胞不断分裂的能力，又具有免疫细胞合成抗体的能力的特点，通过其不断产生特异性抗体与抗原结合，达到杀伤致病细胞的效果。1986年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个治疗性鼠源单克隆抗体药物，用于治疗器官移植后同种异体排斥反应。单克隆抗体技术的出现为抗体类药物的发展插上了腾飞的翅膀。随后几十年，单克隆抗体类药物在生物医药领域得到了飞跃式发展，大分子药物时代随之到来。目前，单克隆抗体药物主要用于癌症的治疗，由于其具有癌细胞不断分裂的特点，又主要用于癌症的治疗，可以算是“以癌细胞之道还治癌细胞之身”。值得铭记的是，为了使得全世界的研究者和患者不需要支付额外的专利费用就可以享受使用单克隆抗体技术生产的试剂和药品，米尔斯坦等人在单克隆抗体技术投入应用后毅然放弃了相关技术的专利权。

化学药物刚刚兴起时，科学家对疾病的认知还没有上升到分子层面。化学药物的发现一般是先提取或合成出一系列的化合物，从中筛选出具有生物活性的，再去研究这些化合物能治疗什么疾病，整个过程十分漫长。随着一些疾病的致病因子的发现和细菌学、分子生物学等的出现，人们从分子层面对疾病产生的原因、机理有了新的认识，认为蛋白质“故障”是导致大多数器官系统疾病的原因。因此，针对疾病的治疗、新药的研发也以蛋白质靶点为目标：科学家会先确定一个生物机理相对明确的“靶点”，筛选得到可以调节该靶点的化合物或抗体等，再不断进行筛选和优化。然而，据统计，目前已知的人体2万多种蛋白质中，发现与疾病相关的有5000多种（约占1/4），其中，仅601种有相应的药物上市，潜在的可成药靶点有1200多种，另外还有3000多种与疾病相关的蛋白质在细胞内无法用抗体和小分子药物治疗。因此，仅靠传统的药物研发技术路线难以实现对这些疾病的治疗。

1963年，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者乔舒亚•莱德伯格（Joshua Lederberg）发现了细菌遗传物质的基因重组和组织机制，为基因治疗奠定了理论基础。1968年，美国科学家迈克尔•布莱泽（Michael Blaese）首次在医学界提出了基因治疗的概念。1972年，美国生物学家西奥多•弗里德曼（Theodore Friedmann）提出单基因遗传病可以通过给患者提供正确的基因来治疗。他认为，基于蛋白质的疗法需要反复给药（如糖尿病患者需要一直注射胰岛素），如果可修复患者的错误基因或直接提供正确的基因，那么单次治疗就有可能产生持续的治疗效果。

目前，基因治疗的路径一般有3条：一是将正确的基因导入细胞来替代错误的突变基因；二是直接对错误的基因进行基因编辑；三是在体外对细胞进行修改，再把修改后的细胞放回人体发挥作用。核酸药物就是通过第一条路径发挥作用的。如何将正确的基因导入细胞呢？研究人员发现，某些DNA或RNA并非都被转录或翻译为蛋白质，一些核酸在生命活动中发挥着重要的调控作用，如启动子、增强子、核酸酶、信使核糖核酸（mRNA）、微小核糖核酸（miRNA）、小干扰核糖核酸（siRNA）等。只要针对不同种类核酸的功能和作用机制研制不同载体和靶点的药物，就可以修正错误的细胞基因。因此，从载体和靶点看，目前的核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、核酸适配体（RNA aptamer）及mRNA等。

相较于小分子化学药和抗体类药物，核酸药物具有治疗效率高、药物毒性小、特异性强和应用领域广等优点，发展潜力巨大。但是，核酸药物的发展也并非一帆风顺。1980—1989年，学术界、宗教界、伦理界、法律界等对于基因治疗能否进入临床应用有着巨大的争议。直到1990年，FDA才批准了基因治疗正式进入临床试验。1998年，全球第一个核酸药物、第一款ASO药物福米韦生钠获批上市。经过20多年的发展，已有16款核酸药物获批上市，主要为ASO、siRNA药物。这些药物在治疗传染性疾病、肿瘤个体化治疗、罕见病等方面展现出巨大的潜力，特别是2020年新冠疫情暴发以来，mRNA疫苗的成功上市让人们对核酸药物有了更深刻的认识。相信在不久的将来，核酸药物将为人类攻克更多的疾病，让我们的生活更加健康、美好。

药物大事记

A Brief History

# 659 年

世界上第一部由国家颁布的药典《新修本草》问世。

# 1578 年

《本草纲目》问世，首次对药用植物进行了科学分类。

# 1796 年

英国医生詹纳发明了牛痘接种术。

# 1806 年

德国化学家泽尔蒂纳提取出吗啡。

# 1890 年

细菌学家贝林和北里柴三郎发明白喉血清疗法。

# 1921 年

生理学家班廷和麦克劳德首次提取出胰岛素，并成功应用于糖尿病的临床治疗。

# 1963 年

美国分子生物学家莱德伯格发现了细菌遗传物质的基因重组和组织机制。

# 1975 年

德国生物学家克勒和英国生物化学家米尔斯坦发明了杂交瘤技术。

# 1986 年

美国食品药品监督管理局批准了全球首个治疗性鼠源单克隆抗体药物。

# 1988 年

全球第一个核酸药物福米韦生钠上市。