核酸药物利用人体内的核酸分子作为靶点，以修复、调控或抑制特定基因的表达，从而治疗疾病。与传统药物相比，核酸药物具有更高的特异性和选择性，可以精确地调控疾病相关靶点基因表达和蛋白功能。核酸疗法可以通过基因抑制、添加、替换或编辑来实现持久疗效。核酸疗法的临床疗效还取决于能够提高稳定性、促进内化和增加目标亲和力的递送技术。促进核酸疗法临床转化的平台技术，如反义寡核苷酸（ASO）、基于配体修饰的小干扰RNA偶联物、脂质纳米颗粒和腺相关病毒载体技术，在过去10年有了长足发展。这些平台技术促进了前沿基因药物的开发，包括组织特异性核酸生物偶联物、针对遗传罕见病的基因编辑疗法，以及针对新发突发重大人类传染病及晚期恶性肿瘤等信使RNA疫苗类核酸药物等。

具体来说，核酸药物通常包括ASO药物、RNA药物和DNA药物等不同类型。ASO是以序列特异性方式与信使RNA（mRNA）序列结合的短单链DNA或RNA分子。它们可以通过抑制特定蛋白质的翻译或促进靶向mRNA的降解来调节基因表达。ASO已被开发用于治疗各种疾病，包括遗传疾病、病毒感染和某些类型的癌症等。ASO是一类合成分子，可以与特定的RNA序列结合并调节基因表达。目前获批上市的ASO药物主要包括品种：（1）Nusinersen（Spinraza），被批准用于治疗脊髓性肌萎缩（SMA），这是一种影响运动神经元的遗传性疾病；（2）Eteplirsen（Exondys 51），获批用于治疗具有特定基因突变的Duchenne肌营养不良（DMD）；（3）Inotesen（Tegsedi），被批准用于治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性（hATTR），这是一种影响多器官的罕见遗传性疾病；（4）Volanesorsen（Waylivra），被批准用于治疗家族性乳糜微粒增多症（FCS），这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是甘油三酯水平高；（5）Mipomersen（Kynamro），被批准用于治疗纯合性家族性高胆固醇血症（HoFH），这是一种导致高水平低密度脂蛋白胆固醇的遗传疾病；（6）吉沃西兰（Givlaari），被批准用于治疗急性肝卟啉（AHP），这是一种影响血红素产生的罕见遗传性疾病。

RNA类药物包括基于RNA分子不同类型的核酸药物，包括小干扰RNA（siRNA）、信使RNA（mRNA）、微小RNA（miRNA）、环状RNA（circRNA）和核酶等。siRNA分子是双链RNA分子，可以触发特定mRNA序列的降解，从而沉默靶基因的表达。siRNA在治疗遗传疾病、病毒感染和恶性肿瘤等方面显示出良好前景。目前已知进入临床阶段的siRNA类药物包括：（1）Patisiran（Onpattro），2018年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病变；（2）Givosiran（Givlaari），2019年被FDA批准用于治疗急性肝卟啉症；（3）Inclisiran（Leqvio），2020年被欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常；（4）Lumasiran（Oxlumo），2020年被FDA批准用于治疗原发性1型高草酸尿（PH1），以降低尿草酸水平；（5）IONIS HTTRx，正在开发用于治疗亨廷顿舞蹈症的药物，Ⅲ期临床试验正在进行中；（6）菲图西兰，正在开发用于治疗血友病和其他罕见出血性疾病，Ⅲ期临床试验正在进行中；（7）Revusiran，开发用于治疗遗传性ATTR淀粉样变性伴心肌病，但在临床开发中停止；（8）ALN-TTRsc02，正在开发治疗ATTR淀粉样变性的药物，Ⅲ期临床试验正在进行中；（9）AZD9150，正在开发治疗淋巴瘤和实体瘤；（10）QR-110，正在开发治疗Leber先天性黑蒙10（LCA10），这是一种遗传性眼病的药物。

mRNA疫苗，如辉瑞、BioNTech和Moderna开发的新冠疫苗，使用一小段编码病毒蛋白的mRNA。一旦注射到体内，mRNA就会被细胞吸收，并被用作产生病毒蛋白，然后引发特异性及记忆性免疫反应。过去3年全球临床实践显示，mRNA疫苗在预防新冠感染重症方面显示出良好效果。miRNA是一种小RNA分子，通过与特定的mRNA序列结合来调节基因表达。miRNA模拟物可用于补充特异性miRNA的表达，而miRNA抑制剂可用于阻断特定miRNA的活性。这些分子在治疗癌症和其他miRNA相关疾病中有潜在的应用。

circRNA是一类形成共价闭环结构的非编码RNA分子，通过反向剪接过程生成。反向剪接通过下游剪接供体位点连接到上游剪接受体位点，从而产生环状分子。已发现circRNA在基因调控、蛋白质功能等各种生理、病理进程中发挥重要作用。近年来，circRNA受到了基础科研及生物医药界广泛关注。由于circRNA的环状结构和缺乏可被传统药物设计策略识别的游离端，很难直接用小分子靶向。科研界正在探索创新方法，如ASO、siRNA和基于CRISPR/Cas9的技术，以针对和操纵circRNA进行治疗。基于circRNA的药物开发当前仍处于早期阶段，研究人员正在研究circRNA在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、病毒感染等领域的治疗潜力，未来5年有望出现更多临床突破。例如，在癌症研究中，已发现circRNA作为肿瘤抑制因子或致癌基因，影响关键的细胞过程，如增殖、凋亡和转移。针对特定的circRNA或调节它们的表达可能会产生新的癌症治疗方法。核酶是具有酶活性并能切割特定mRNA序列的RNA分子，有潜力成为靶向和降解疾病相关mRNA分子的潜在治疗剂。

DNA药物从广义上来说，包括所有基因治疗相关药物。DNA疫苗在刺激针对各种急慢性重大疾病人体细胞及体液免疫反应方面显示有巨大潜力，目前临床应用仍需要解决以下挑战。一是增强免疫原性。与传统疫苗相比，DNA疫苗通常表现出较低的免疫原性。研究人员正致力于通过加入额外的免疫增强分子（如佐剂或细胞因子）来增强免疫反应，从而改进DNA疫苗的设计。二是递送方法。将DNA疫苗有效递送至靶细胞对其有效性至关重要。正在探索的各种递送方法包括电穿孔、基因枪、微针技术、纳米颗粒和病毒载体等，以改善DNA疫苗的递送和摄取。三是稳定性和储存。DNA疫苗相对RNA疫苗来说，更不容易被核酸酶和其他环境因素降解。开发提高RNA疫苗及DNA疫苗稳定性保存技术是一个前沿研究领域。四是机体预先存在的免疫力。对DNA疫苗中使用的载体（如腺病毒）的预先存在的免疫力会限制其有效性。研究人员正在研究可以绕过预先存在的免疫力或开发策略来克服这种限制的替代传递系统。五是监管考虑。由于DNA疫苗是一项相对较新的技术，其开发和批准的监管框架和指南仍在不断完善。多方合作为临床前和临床研究建立标准化方案，以及制造和质量控制指南，这对核酸疫苗临床获批至关重要。六是长期安全性评估。DNA疫苗及RNA疫苗的长期安全性评估对确保其安全性至关重要。持续监测和评估接种个体的潜在不良反应或长期后果对建立公众对核酸疫苗技术的信任必不可少。

未来，核酸药物有望成为个性化药物，因为它们可以针对与各种疾病相关的特定遗传或分子异常。然而，它们的发展和交付战略仍然面临挑战，包括稳定性、交付效率和偏离目标的影响。正在进行的研究旨在克服这些障碍，释放核酸药物在临床应用中的全部潜力。当前，核酸药物还很难实现组织微环境特异性的单细胞水平意义上的特异性药物递送。以大家都十分关心的晚期实体瘤患者临床治疗为例，个体化免疫疗法能否成功治愈重症绝症患者，取决于我们能否在为每位患者开展临床治疗的过程中，精准了解哪些临床药物及其组合可以最有效地调动该患者的免疫系统消灭肿瘤。当前，我们还做不到如此精准高效，特别是在个体化精准免疫疗法领域，利用人工智能为患者找出最佳用药方案，目前还很匮乏。一方面，在临床上我们还需要研发出更多更加特异高效的免疫靶点小分子、大分子、工程化细胞及核酸药物等创新药；另一方面，我们需要利用人工智能，以细胞为基石，在单细胞生命活动层面处理、理解和整合我们的临床大数据。当前，我们还不完全了解哪种创新药及其组合可以更加安全有效地唤起免疫系统对恶性癌变细胞的特异性修正。不过，生物医药界近年来已经或正在研发很多有效可试且分别进入不同临床试验阶段的包括核酸药物在内的多种类型创新药物。但是，我们尚不了解或不能够在最短时间内确定哪种药物组合可以最有效、最彻底地杀灭个体患者处于不同阶段的恶性肿瘤。

总之，核酸药物单细胞时空维度的靶向给药及疗效确定，是个体化精准免疫治疗时代尚未满足的临床需求。通过发挥上海市人工智能与生物医药产业交叉融合的优势，通过基础、临床、投资、制药、管理等多方密切合作，通过更多热爱科研勇于创新的一流科研人才的原创突破，能够推动我们在组织微环境时空单细胞水平上实现个体化精准诊疗，满足恶性肿瘤患者的临床需求，早日进入患者个体化精准免疫诊疗和临床治愈的“高德/百度/腾讯”地图时代。